• Robert Downey Jr. vai Tony Stark / Người Sắt:
  Thủ lĩnh và cũng là người sáng lập ra Avengers, vốn là một thiên tài, tỉ phú, tay chơi và nhà từ thiện. Anh cũng sở hữu một bộ giáp cường lực tự chế.[6][7] Đồng đạo diễn Joe Russo giải thích rằng Stark "nhận thấy có một mối đe dọa lớn đang tới gần, vậy nên anh luôn cố gắng giữ an toàn cho Trái Đất bằng tất cả khả năng của mình".[8] Downey bổ sung thêm rằng Stark ở phần phim này có mục tiêu nhỏ hơn so với các phim điện ảnh trước đó.[9]
• Chris Hemsworth vai Thor:
  Một thành viên Avenger và là vua của vương quốc Asgard, vốn dựa theo một vị thần cùng tên trong thần thoại Bắc Âu.[10] Joe Russo cho biết tuyến truyện của Thor diễn ra ngay sau các sự kiện trong Thor: Tận thế Ragnarok (2017), tại "một nơi rất thú vị" với "tinh thần đầy khí thế".[11] Với sự giới thiệu của Hemsworth, bộ đôi biên kịch Christopher Markus và Stephen McFeely đã tham khảo ý kiến đạo diễn Taika Waititi và nhà biên kịch Eric Pearson của Thor: Tận thế Ragnarok để mang các yếu tố bi thương và hài hước từ hình ảnh Thor mới trong bộ phim.[12]
• Mark Ruffalo vai Bruce Banner / Hulk:
  Một thành viên Avenger và là nhà khoa học thiên tài sau khi bị phơi nhiễm phóng xạ gamma trong một vụ nổ ở phòng thí nghiệm, có thể biến hình thành người khổng lồ xanh khi tức giận hoặc bị kích động.[13][14] Banner dành cả thời lượng bộ phim để tái hòa nhập với đội Avengers và "chứng minh cho mọi người thấy sự nguy hiểm của Thanos".[15] Joe Russo cho rằng việc Hulk từ chối xuất hiện trong hầu hết thời lượng tác phẩm một phần là do hắn sợ, nhưng cũng một phần khác là do hắn nhận ra rằng "Banner chỉ cần Hulk để chiến đấu. Tôi nghĩ là [Hulk] đã cứu sống Banner quá đủ rồi". Russo cũng thêm rằng việc này "phản chiếu lại cuộc hành trình từ Tận thế Ragnarok... khi mà hai nhân vật này luôn trong trạng thái xung đột lẫn nhau để tranh giành quyền kiểm soát".[16] Sự xuất hiện của Banner trong phim tiếp nối câu chuyện của nhân vật vốn đang được xây dựng từ Thor: Tận thế Ragnarok và kết thúc trong Avengers: Hồi kết,[17] mà trong đó lằn ranh khác biệt giữa Hulk và Banner "bắt đầu trở nên mờ dần". Ruffalo miêu tả Hulk trong Avengers: Cuộc chiến vô cực là điên khùng như một đứa trẻ năm tuổi.[15]
• Chris Evans vai Steve Rogers / Captain America:
  Thủ lĩnh phe Avengers tự do. Vốn là cựu chiến binh của Thế chiến II, Rogers đã được nâng cao khả năng của cơ thể qua một cuộc thử nghiệm huyết thanh và bị đóng băng trong suốt 70 năm trước khi tỉnh dậy ở thế giới hiện tại.[10] Joe Russo cho biết sau các sự kiện của Captain America: Nội chiến siêu anh hùng (2016), Rogers luôn đấu tranh với ý nghĩ nên có trách nhiệm với chính bản thân mình hay phải có trách nhiệm với những người xung quanh. Trong phim, Steve Rogers mang hiện thân của nhân cách Nomad từ nguyên tác truyện tranh[18] và được Shuri tặng cho đôi găng tay vibranium để thay thế chiếc khiên cũ.[19] Trong bản thảo ban đầu của bộ phim, Rogers chỉ xuất hiện ở gần cuối phim khi anh cứu Vision khỏi Corvus Glaive tại Wakanda. Markus và McFeely bị cho là "điên" khi phải chờ đợi lâu như thế để giới thiệu Rogers, và cuối cùng họ đi đến kết luận rằng ý tưởng trên không phải là một cách tiếp cận hợp lý.[20]
• Scarlett Johansson vai Natasha Romanoff / Black Widow:
  Gián điệp được đào tạo chất lượng cao, là thành viên Avenger theo phe Rogers và cũng là cựu điệp viên của S.H.I.E.L.D.[21][22] Johansson cho biết sau Captain America: Nội chiến siêu anh hùng, Romanoff đang trải qua "khoảng thời gian u ám. Tôi sẽ nói là nhân vật của tôi đã hi vọng rất nhiều, nhưng tôi nghĩ rằng cô ấy cũng đang dần trở nên tàn nhẫn hơn rất nhiều so với trước đây."[23]
• Benedict Cumberbatch vai Bác sĩ Stephen Strange:
  Nguyên là một bác sĩ giải phẫu thần kinh, sau một tai nạn giao thông đã lên đường tìm phương thuốc chữa trị và khám phá ra thế giới phép thuật cùng các chiều không gian khác và trở thành Bậc thầy Nghệ thuật Thần bí.[24] Markus và McFeely miêu tả Strange "cuối cùng lại là người có ích nhất trong căn phòng" với "góc nhìn bao quát nhất".[25] Aaron Lazar đóng thế cho Cumberbatch cho tới khi anh hoàn thành công tác quay phim cho Trận chiến ánh sáng (2017). Khi đó, Cumberbatch thực hiện lại các cảnh quay cần tới sự xuất hiện của khuôn mặt.[26] Julian "JayFunk" Daniels hỗ trợ Cumberbatch với các động tác finger-tutting.[27]
• Don Cheadle vai James "Rhodey" Rhodes / War Machine:
  Thượng tá Không quân Hoa Kỳ và là một Avenger điều khiển bộ giáp War Machine.[28] Sau thương tật trong Captain America: Nội chiến siêu anh hùng, Rhodes được Stark tặng cho các bộ phận máy nhằm hỗ trợ việc đi lại, dù Rhodes khá lưỡng lự trong việc giữ lại bộ giáp War Machine hay tái gia nhập Avengers vì thương tật. Cheadle tin rằng mối quan hệ giữa Rhodes và Stark ngày càng trở nên "sâu đậm hơn" sau vụ tai nạn, "Tôi nghĩ Tony thấy rằng mình có lỗi và cần có trách nhiệm với việc đó. Nhưng cũng cần phải nói lại rằng, anh ấy luôn giúp đỡ tôi theo cách riêng của mình".[29]
• Tom Holland vai Peter Parker / Người Nhện:
  Một thiếu niên do Stark dẫn dắt, có những khả năng giống loài nhện sau khi bị một con nhện nhiễm phóng xạ cắn.[8] Downey giúp đỡ Holland trong phân cảnh hi sinh của cậu, vốn không được chỉ ra rõ ràng trong kịch bản. Anthony Russo nói, Downey "đặt nhiều cảm xúc vào đó, và cứ đến chỗ Tom và nói, 'Cháu không muốn đi là vì cháu còn là một đứa trẻ. Và cháu đang sử dụng sức mạnh của Người Nhện để chiến đấu với điều đó. Và đó chính là phần diễn xuất cháu phải thực hiện".[30]
• Chadwick Boseman vai T'Challa / Black Panther:
  Vua của quốc gia châu Phi Wakanda có được sức mạnh nhờ uống Tâm hình thảo.[22][31] Boseman cùng với dàn diễn viên từ Black Panther: Chiến binh Báo Đen (2018) đảm nhiệm các vai diễn cư dân Wakanda và thể hiện bài ca chiến tranh trước mỗi trận chiến ở Wakanda. Dù quá trình ghi hình của cả Black Panther: Chiến binh Báo Đen lẫn Avengers: Cuộc chiến vô cực được diễn ra cùng thời điểm, anh em nhà Russo lại không lường trước được chi tiết về bài ca chiến tranh vì họ chưa từng xem các cảnh quay từ Black Panther: Chiến binh báo đen. Cả hai đều cho rằng bài ca ấy "cực kỳ ngầu".[32]
• Paul Bettany vai Vision:
  Người máy và cũng là một thành viên Avenger được tạo ra nhờ trí tuệ nhân tạo J.A.R.V.I.S., Ultron và Viên đá Tâm trí.[24] Anthony Russo gọi Vision là "một MacGuffin sống. Rõ ràng, điều này vô cùng giá trị vì tính mạng của Vision đang gặp nguy hiểm, và tính mạng anh lại đối lập với mục tiêu của Thanos, vì vậy một thứ gì đó cần phải được hi sinh".[23]
• Elizabeth Olsen vai Wanda Maximoff / Scarlet Witch:
  Thành viên Avenger theo phe Rogers có thể sử dụng phép thuật, thuật thôi miên và telekinesis.[33]
• Anthony Mackie vai Sam Wilson / Falcon:
  Thành viên Avenger theo phe Rogers, từng là một cứu hộ viên thuộc Không quân Hoa Kỳ được quân đội huấn luyện cho chiến đấu trên không bằng cách sử dụng đôi cánh được thiết kế đặc biệt.[34] Mackie cho biết Wilson có ác cảm với các anh hùng khác như Người Sắt và Black Panther sau các sự kiện trong Captain America: Nội chiến siêu anh hùng.[23]
• Sebastian Stan vai James Buchanan "Bucky" Barnes / Winter Soldier:
  Cựu chiến binh và là bạn thân cũng như đồng minh của Rogers, từng là một sát thủ bị tẩy não và bị cho là đã tử trận trong Thế chiến II.[35] Barnes, từng biết đến với tên Winter Soldier, được những người dân Wakanda giúp đỡ tháo gỡ lập trình Hydra và gọi bằng tên White Wolf.[19]
• Tom Hiddleston vai Loki:
  Em trai nuôi của Thor, vốn dựa theo một vị thần cùng tên trong thần thoại Bắc Âu.[36]
• Idris Elba vai Heimdall:
  Người Asgard từng canh gác Cầu Bifröst, vốn dựa theo một vị thần cùng tên trong thần thoại Bắc Âu.[37]
• Peter Dinklage vai Eitri:
  Vua của các Người lùn ở Nidavellir, đồng thời là một thợ vũ khí, dựa theo một người lùn cùng tên trong thần thoại Bắc Âu.[38]
• Benedict Wong vai Wong:
  Bậc thầy Nghệ thuật Thần bí, có nhiệm vụ bảo vệ các di tích và tri thức thuộc Kamar-Taj.[39]
• Pom Klementieff vai Mantis:
  Thành viên nhóm Vệ binh dải Ngân Hà với năng lực liên quan tới cảm xúc.[40]
• Karen Gillan vai Nebula:
  Con gái nuôi của Thanos được nuôi dạy cùng với chị mình là Gamora.[41]
• Dave Bautista vai Drax Kẻ Hủy diệt:
  Thành viên nhóm Vệ binh dải Ngân Hà và là chiến bình đang tìm Thanos để trả thù cho gia đình.[42] Cuối mỗi ngày quay phim Bautista đều phải ngồi trong phòng tắm hơi để tẩy lớp hóa trang.[43]
• Zoe Saldana vai Gamora:
  Thành viên nhóm Vệ binh dải Ngân Hà và là đứa trẻ mồ côi từ thế giới ngoài hành tinh được Thanos nuôi dạy, đang tìm cách chuộc lỗi cho tội ác trong quá khứ mình đã gây ra.[44] Ariana Greenblatt vào vai Gamora lúc nhỏ.[45]
• Vin Diesel vai Groot:
  Thành viên nhóm Vệ binh dải Ngân Hà có hình dáng giống thân cây.[46] Giám đốc sản xuất James Gunn giải thích rằng trong phần phim này Groot vẫn chỉ là một thiếu niên, giống hệt như trong cảnh after-credit của Vệ binh dải Ngân Hà 2 (2017).[47] Terry Notary đảm nhiệm phần ghi hình chuyển động cho Groot và cho biết nhân vật này đang trong "độ tuổi mới lớn, vậy nên bạn có thể thấy thanh niên ấy đang cố tìm kiếm một người hướng dẫn để có thể học hỏi và bắt chước theo".[48]
• Bradley Cooper vai Rocket:
  Thành viên nhóm Vệ binh dải Ngân Hà, vốn là một gấu mèo chuyên săn tiền thưởng, đồng thời cũng là một lính đánh thuê kiêm chuyên gia vũ khí và chiến thuật chiến đấu.[49] Sean Gunn tiếp tục là người đóng thế cho Rocket trong quá trình quay phim, với diễn xuất và biểu cảm của anh được sử dụng cho chuyển động và biểu cảm của nhân vật.[50][51]
• Gwyneth Paltrow vai Virginia "Pepper" Potts:
  Hôn thê của Stark và là CEO của Stark Industries.[52] Downey cảm thấy rằng "Pepper vẫn là trái tim của câu chuyện về Người Sắt", vốn không phải là điểm chính của một số bộ phim trước đó có nhân vật Stark tham gia. Downey tiếp tục, "chúng tôi muốn quay lại sự thật đó. Không phải chỉ cho họ, mà hãy xem xem điều đó có thể thêm vào những thứ xứng đáng để đấu tranh cho không".[9]
• Benicio del Toro vai Taneleer Tivan / Collector:
  Một trong những Elders of the Universe bị ám ảnh với việc cất giữ đồ đạc và là nhà sưu tập các di tích và sinh vật thiên hà lớn nhất vũ trụ.[53]
• Josh Brolin vai Thanos:
  Lãnh chúa liên thiên hà từ hành tinh Titan đang tìm kiếm đủ sáu Viên đá Vô cực để tiêu diệt một nửa sự sống[54][55][56] nhằm "tái cân bằng toàn vũ trụ".[57] Nhà sản xuất Kevin Feige cho biết Thanos tin rằng vũ trụ đang trong thời kỳ bùng nổ dân số, việc đó dẫn tới sự diệt vong của mặt trăng Titan vốn là nơi hắn sinh ra, và hắn thề sẽ không để điều đó xảy ra một lần nữa.[56] Feige nói, "bạn đã đi quá xa để có thể nói hắn là nhân vật chính" của phần phim.[58] McFeely miêu tả rằng Thanos ngoài việc là một nhân vật chính, thì bộ phim này chính là "cuộc hành trình anh hùng" của hắn, "Một phần của bộ phim này chính là thứ có ý nghĩa lớn nhất đối với hắn. Chúng tôi muốn cho các bạn thấy điều đó. Đó không chỉ là sức mạnh; đó không chỉ là một tư tưởng; đó chính là con người".[25] Brolin so sánh Thanos với "Quasimodo của thời đại này" và tiểu thuyết Mùi hương: Chuyện một kẻ giết người, vì Thanos từ khi sinh ra đã có vẻ ngoài dị dạng và bị cho là "quái đản" trên Titan,[59] trong khi đó Joe Russo lại dẫn chiếu tới tác phẩm Bố già (1972), điều này Brolin cho rằng đã giúp "cảm xúc hóa mọi thứ".[60] Brolin ngoài ra cũng cho biết ông thích vai diễn Thanos hơn Cable trong Deadpool 2 (2018) vì khối lượng công việc đã phải hoàn thành để sáng tạo nên nhân vật này.[61] Thanos không mặc giáp trong suốt phần phim và đây là biểu trưng cho việc sức mạnh của hắn lớn dần lên sau mỗi lần hắn sở hữu thêm một Viên đá Vô cực.[62] Ngoài việc lồng tiếng cho nhân vật, Brolin cũng đảm nhiệm vai trò ghi hình chuyển động cho nhân vật trên trường quay.[63]
• Chris Pratt vai Peter Quill / Star-Lord:
  Thủ lĩnh của nhóm Vệ binh dải Ngân Hà, mang một nửa dòng máu người Trái Đất và một nửa dòng máu người Celestial, vốn bị bắt cóc khỏi Trái Đất từ khi còn nhỏ và được băng cướp ngoài hành tinh Ravagers nuôi lớn.[33] Pratt miêu tả vai diễn của mình trong phim là "vai khách mời" và nói "bạn cần một chút sôi động; một chút khiếm nhã; và một chút màu mè nếu bạn muốn".[64]

Ngoài ra, nhiều diễn viên khác cũng trở lại với các vai diễn của mình trong các phim điện ảnh trước đây của Vũ trụ Điện ảnh Marvel, bao gồm Danai Gurira vào vai Okoye, người đứng đầu đội Dora Milaje;[65] Letitia Wright vào vai Shuri, em gái của T'Challa;[66] William Hurt vào vai Thaddeus Ross, Bộ trưởng Ngoại giao Hoa Kỳ;[67] Kerry Condon lồng tiếng cho F.R.I.D.A.Y., trí thông minh nhân tạo trong bộ giáp của Tony Stark;[68] Winston Duke vào vai M'Baku, lãnh đạo của bộ lạc miền núi Jabari ở Wakanda; Florence Kasumba vào vai Ayo, một thành viên của đội Dora Milaje;[69] Jacob Batalon vào vai Ned, bạn của Peter Parker;[70] Isabella Amara vào vai Sally, bạn cùng lớp với Parker;[71] Tiffany Espensen vào vai Cindy, bạn cùng lớp với Parker;[72] và Ethan Dizon vào vai Tiny, cũng là một người bạn cùng lớp với Parker.[73] Trong cảnh post-credit của phim, Samuel L. Jackson và Cobie Smulders đảm nhiệm hai vai diễn khách mời Nick Fury và Maria Hill, cựu giám đốc và phó giám đốc của tổ chức SHIELD.[74]

Các tay sai của Thanos, trong truyện tranh được gọi chung là nhóm Black Order và trong phim là "Những đứa con của Thanos",[75] bao gồm Terry Notary vào vai Cull Obsidian,[76][77] Tom Vaughan-Lawlor vào vai Ebony Maw,[78][79] Carrie Coon vào vai Proxima Midnight[77] và Michael James Shaw vào vai Corvus Glaive.[80] Bộ tứ đảm nhiệm công tác lồng tiếng và ghi hình chuyển động cho nhân vật của mình trên phim trường.[80][81] Do Coon đang mang thai trong quá trình ghi hình, cô chủ yếu ghi hình khuôn mặt cho Proxima Midnight cùng một vài phân cảnh cần ghi hình chuyển động,[82] còn nữ diễn viên đóng thế Monique Ganderton đảm nhiệm các công việc còn lại trên trường quay.[83] Nhân dạng của Ebony Maw được lấy ý tưởng từ Mephisto, nhân vật xuất hiện trong mạch truyện Infinity Gauntlet của Marvel Comics.[84]

Ross Marquand lồng tiếng cho Johann Schmidt / Red Skull, "Kẻ giữ đá" và là cựu chỉ huy Đức quốc xã của Hydra trong Thế chiến II.[38][85][86] Marquand thay thế Hugo Weaving do Weaving từ chối đảm nhiệm lại vai diễn từ Captain America: Kẻ báo thù đầu tiên (2011) này.[38][85] Red Skull được tạo ra nhờ công nghệ CGI và do một diễn viên đóng thế thủ vai trên trường quay.[86] Stan Lee, người đồng sáng tạo của Avengers, có xuất hiện dưới tư cách khách mời trong vai tài xế lái xe đưa đón học sinh của trường Parker,[38] trong khi nhà biên kịch Stephen McFeely xuất hiện trong vai phụ tá của Thư ký Ross.[87] Kenneth Branagh, đạo diễn của Thor (2011), lồng tiếng cho một cư dân Asgard.[88] David Cross được mời đảm nhiệm vai diễn khách mời Tobias Fünke, một nhân vật từ phim truyền hình Arrested Development do anh tham gia diễn xuất mà anh em nhà Russo trước đó từng tham gia sản xuất. Dù Cross không thể thực hiện vai diễn này do xung đột lịch làm việc nhưng Fünke vẫn xuất hiện trong phim dưới dạng một mẫu vật trong bộ sưu tập của Collector.[89] Giám đốc sản xuất Jon Favreau cũng trở lại với vai diễn Happy Hogan, còn đồng đạo diễn Joe Russo xuất hiện trong vai một thợ săn ảnh, tuy nhiên phân cảnh này đã bị cắt khỏi bản phim chiếu rạp.[90]